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阿托伐他汀钙中间体合成研究

【区域经济集团化论文】摘 要:本文以2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯基乙基]-4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺和(4R,6R)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸特戊酯通过Paal?CKnorr反应合成出了阿托伐他汀钙中间体缩合物,分析得出了合成阿托伐他汀钙缩合物的最佳反应时间为28h,且收率

摘 要:本文以2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯基乙基]-4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺和(4R,6R)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸特戊酯通过Paal?CKnorr反应合成出了阿托伐他汀钙中间体缩合物,分析得出了合成阿托伐他汀钙缩合物的最佳反应时间为28h,且收率高达85%。这对阿托伐他汀钙工业化生产具有重要意义。

关键词:阿托伐他汀钙;Paal?CKnorr反应;中间体;合成
Abstract:The Intermediate of Atorvastatin Calcium was synthesized from 2-(2-(4-fluorophenyl)-2-oxo-1-phenylethyl)-4-methyl-3-oxo-N-phenylpentanamide and 1-((4R,6R)-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl)-3-(neopentyloxy)
propan-2-one by Paal-Knorr reaction with yield of about 85%. Also, the best reaction condition is made certain: if the resulting mixtureis heated under reflux for 28h. The present method is advantageous for the large-scale synthesis.
Key words:Atorvastatin Calcium, Paal-Knorr reaction, Intermediate, Synthesis
7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)-5-(2-丙基)吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸钙(阿托伐他汀钙)可治疗其总胆固醇升高,低密度脂蛋白胆固醇升高,载脂蛋白B升高和甘油三酯升高。因此,对于该药中间体的合成具有极其重要的意义。其中较重要中间体:(4R,6R)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸酯,对于不同的酯在Paal?CKnorr反应中收率有很大的影响(表1),并且有些成本过高或操作较难而不适于工业化生产。本文选择了一种新型酯,并以较佳催化效果的特戊酸为反应催化剂[1],其收率较高、成本较低且操作简单,而适于工业化生产。
1 实验部分
1.1 仪器与试剂
美国惠普Agilent公司HP1100型高效液相色谱仪。
化合物1:2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯基乙基]-4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺(天方药业有限公司,99.5%,批号:110903);化合物2:(4R,6R)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸特戊酯(天方药业有限公司,99.68%,批号:110909),液相所用试剂为光谱纯,其余试剂均为分析纯。
1.2 检测方法
液相色谱条件:(1)色谱柱:十八烷基硅烷键合硅胶柱;(2)流动相:甲醇-0.05mol/L枸橼酸(90:10);(3)柱温:室温;(4)流速:1.0ml/min;(5)检测波长:245nm.(6)进样量:20μL。理论塔板数在2000以上。
1.3 路线考察
在配有温度计、机械搅拌和冷凝管的四口瓶中加入280g正庚烷、90g四氢呋喃和7.15g特戊酸,搅拌条件下加入32.5g化合物1和26.6g化合物2,加热至回流进行回流脱水。每隔2h取样检测分析。结果见表1和图2。数据显示该方法可行。
1.4 工艺验证
在20升反应釜中,加入5.25kg正庚烷,1.69kg四氢呋喃和134g特戊酸,开启搅拌,加入612g化合物1和500g化合物2,加热至回流进行回流脱水,液相中控(图3),28小时后停止反应,降温至60℃左右时,加入1.9kg甲苯搅拌10分钟,再加入4.7kg甲苯搅拌10分钟,反应液依次用9.1kg 0.5M氢氧化钠水溶液、9.1kg 0.5M盐酸水溶液和9.1kg饱和食盐水水洗,有机相过滤并减压浓缩至干,用1.19kg无水乙醇和0.98kg正己烷重结晶,得浅黄色固体,抽滤,用1.05kg正己烷打浆过滤得白色固体,60℃鼓风干燥至恒重,得666g产品(收率85%,HPLC:99.52%)。
2 结果与讨论
路线考察中,能明显看出:随反应时间的延长产品含量不断升高,反应28h后,含量变化较稳定。这表明最佳反应时间为28h,且产品不会随着反应时间的延长而变坏。在工艺验证中,所有的现象和收率都能与方法学考察吻合,说明该工艺稳定而适合于工业化生产。
3 结论
本文对阿托伐他汀钙重要中间体设计了一条新的合成路线,通过路线考察与工艺验证,结果显示:该工艺的最佳反应时间为28h,收率稳定(85%),且反应28h后,再延长反应时间对反应基本无影响。因此该工艺适合于工业化生产。这对阿托伐他汀钙的生产具有重大意义。
参考文献
[1] 王正林,应俊,林圣超,等. 阿托伐他汀钙的合成研究进展[J] 中国现代应用药学, 201128(5):423-428.
[2] Xiaofei Chen, Fangjun Xiong, Wenxue Chen,et al. Asymmetric synthesis of the HMG-CoA reductase inhibitor atorvastatin calcium: An organocatalytic anhydride desymmetrization and cyanide-free side chain elongation approach[J] Journal of Organic Chemistry, 2014,78(6):2723-2728.
[3] Lange De Ben, Elsenberg Henricus Leonardus Marie. SALTS OF 7-AMINO-3,5-DIHYDROXYHEPTANOIC ACID ESTERS:WO, 2012/32035 A1[P].2012-03-15.
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