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当前位置:教育论文中心首页--制药类毕业论文--E白藜芦醇的全合成
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E白藜芦醇的全合成

【制药类毕业论文】作者:吴爱群,申利群,吴志鸿【摘要】 目的天然产物白藜芦醇的全合成。方法锂卤交换反应。结果以3,5-二甲氧基苯甲酸为原料,合成了天然产物E-白藜芦醇,总收率为38.6%,产品的结构经1H HMR、高分辨质谱确证。结论该方法具有原料易得,合成路线短,操作简便等优点。
【关键词】 白藜芦醇; 全合成
ChinaAbstract:ObjectiveTo synthesize the E-resveratrol. Methods The lithium-halogen exchange reaction.Results The E-resveratrol was synthesized from 3, 5-dimethoxybenzoic acid. The structure of the target product was confirmed by 1H NMR and HRMS.ConclusionThis method has the advantage of accessible materials, short synthetic method and easy preparation.
Key words:E-resveratrol; Total synthesis
白藜芦醇是一种含有芪类结构的多酚化合物,主要分布在葡萄、虎杖和花生中。近年来发现白藜芦醇具有很强的自由基清除能力和抗氧化能力,并且随着浓度的增加,抗氧化能力增强[1],能抑制血小板凝结和血管舒张[2],还具有保持血液畅通,保护肝脏、预防癌症的发生及发展[3],因此吸引了药物学家和营养师的极大兴趣。由于白藜芦醇在植物中含量低,单纯通过提取分离的方法难以得到足够的量,因此化学合成白藜芦醇具有重要的意义,目前化学合成白藜芦醇的方法不多,主要采用WittigHormer[4]、Perkin[5]和Heck[6]反应,但存在路线复杂,产率不高等缺点。本文作者在参考文献[7,8]的基础上,设计了一条以锂卤交换为关键反应的新合成路线,用简便、易行的方法合成了E-白藜芦醇。产物经高分辨质谱和核磁共振谱得到确认。合成路线如图1所示。
  1 仪器与试剂
WRS1B数字熔点测定仪,温度计未作校正,Varian Unit INOVA400/54型核磁共振仪(TMS为内标,CDCl3为溶剂),高分辨质谱HRMS(ESI)由Bruker FTMS测定。实验所用试剂均为分析纯;柱层析硅胶G(200300目)。
  2 方法
2.1 3,5二甲氧基苯甲酸甲酯(2)的合成
在室温下,向250 ml四口反应瓶中加入3,5二甲氧基苯甲酸10.0 g (65 mmol) 和丙酮100 ml、在搅拌下加入碳酸钾36.0 g(0.26 mol)、然后加硫酸二甲酯22 ml(0.23 mol) 。反应混合物激烈搅拌回流反应4 h,然后冷却到室温过滤;减压浓缩丙酮,浓缩物中加5 % 氨水50 ml搅拌10 min,再用乙醚 ( 50 + 2×10 ml) 萃取,乙醚层用5 % 的盐酸和饱和碳酸氢钠洗涤,无水硫酸钠干燥。减压浓缩乙醚、粗产品中加甲醇20 mLl溶解,再慢慢滴加10 ml蒸馏水,有大量晶体析出,静置2 h过滤得产品。干燥后得产品3,5二甲氧基苯甲酸甲酯(2)(12.2 g , 96 %)。Mp:40~42 ℃(文献[4]Mp:38~42 ℃)。
2.2 3,5二甲氧基苯甲醇(3)的合成
在250 ml四口反应瓶中加入3,5二甲氧基苯甲酸甲酯(2)10.0 g ( 51 mmol) 和二甲氧基乙烷(DME)100 ml,在搅拌下加硼氢化钠10.0g ( 0.26 mol)。混合物升温回流,在回流状态下,慢慢加甲醇50 ml,甲醇加毕再回流反应2 h,然后浓缩反应液。浓缩液中加乙醚50 ml和水,然后分液,水、盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓干放置一段时间得类白色固体3,5二甲氧基苯甲醇(3)(7.71 g , 90 %)。Mp:45~47 ℃(文献[9]Mp:46~47 ℃)。
2.3 3,5二甲氧基苄基溴(4)的合成
在250 ml四口反应瓶中加入3,5二甲氧基苯甲醇(3)5.0 g ( 29 mmol)和二氯甲烷100 ml ,在冰水浴下,缓慢滴加三溴化磷3 ml的二氯甲烷溶液10 ml,30 min加完, 保持0℃反应2 h,再升温到室温反应2 h。然后将反应液倒入冰水中,搅拌、分液、水层二氯甲烷萃取,合并有机层,用水、饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓干,甲醇重结晶得3,5二甲氧基苄基溴(4)(5.14 g , 75 %)。Mp:69~71℃(文献[10]Mp:68~70℃)。
2.4 2(3,5二甲氧基苯基)1(4甲氧基苯基)乙醇(6)的合成
干燥及惰性气体保护下,在室温条件下,向100 ml三口反应瓶中加THF 20 ml和金属锂0.3 g (43.5 mmol),然后加萘0.22 g (1.7 mmol),室温搅拌30 min,悬浮液变成墨绿色。冰浴冷却到20℃,向其中加3,5二甲氧基苄基溴(4)5 g (21.7 mmol)和对甲氧基苯甲醛(5)4.43 g (32.6 mmol)的四氢呋喃溶液10 ml,历时10 min。滴加完毕后,继续搅拌2 h,然后升温到0℃用水10 ml水解,用乙醚( 2×10 ml)萃取,乙醚层用无水硫酸钠干燥。减压浓缩乙醚,柱层析得黄色油状液体化合物2(3,5二甲氧基苯基)1(4甲氧基苯基)乙醇(6)(4.32 g, 69 %)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:2.11 (br s, 1H), 2.872.31(m, 2H),3.76(s, 6H), 3.81(s, 3H), 4.83(t, J = 6.7 Hz, 1H ),6.33(m, 3H), 6.887.29(m, J = 8.7 Hz ,4H)ppm。
2.5 3,4',5三甲氧基
1,2二苯乙烯(7)的合成在100 ml 三口反应瓶中加二甲亚砜20 ml和化合物2(3,5二甲氧基苯基)1(4甲氧基苯基)乙醇(6)4.0 g (13.9 mmol),130℃反应,反应完毕,加醋酸乙酯100 ml,有机层用饱和食盐(3×20 ml)水洗涤,水层用醋酸乙酯( 2×20 ml)萃取,合并有机层,无水硫酸钠干燥,减压浓干得固体,用甲醇水重结晶得白色晶体(7)(3.6 g, 96 %)。Mp:55~56.5 ℃(文献[9]Mp:56.5 ℃)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:3.82 ( s, 9H), 6.37(t, J = 2.1 Hz 1H), 6.65(d, J = 2.1 Hz 2H), 6.90(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92(d, J = 16.2 Hz, 1H ), 7.05(d, J=16.2 Hz ,1H), 7.45(d, J = 8.8 Hz ,2H)ppm。
2.6 白藜芦醇(8)的合成
在250 ml四口反应瓶中加化合物3,4',5三甲氧基1,2二苯乙烯(7)2.0 g (7.4 mmol)和干燥的二氯甲烷100 ml搅拌溶解,冰盐浴降温至15℃,滴加三溴化硼25 ml(1M),滴加毕,继续反应1 h,反应完毕,将反应液倒入300 ml的冰水中,分液,水层用二氯甲烷萃取,合并有机层,有机层用水洗涤,无水硫酸钠干燥。减压浓干,加醋酸乙酯和石油醚重结晶得类白色产品白藜芦醇(8)(1.52g, 90 %)。Mp:255.5~257 ℃(文献[11]Mp:255~258 ℃)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:6.12(t, J = 2.1 Hz 1H), 6.42(d,J=2.1 Hz 2H), 6.75(d,J=16.2 Hz, 1H), 6.76(d,J=7.8 Hz, 2H ), 6.98(d,J=16.2 Hz ,1H), 7.28(d,J=7.8 Hz ,2H)ppm. HRMS(M+H+) calcd for C14H13O3 229.0859; found 229.0866。
3 结果与讨论
3,5二甲氧基苯甲酸甲酯的还原成醇有多种方法,本文选择易于操作、价格低廉的硼氢化钠还原,在二甲氧基乙烷和甲醇作溶剂回流状态下硼氢化钠还原酯基,以90 %的产率得到了3,5二甲氧基苯甲醇,避免了使用价格昂贵的、需严格无水操作的四氢铝锂等方法。
锂卤交换制备2(3,5二甲氧基苯基)1(4甲氧基苯基)乙醇(6)是本全合成的关键反应,它可能的机理是萘和金属锂形成萘锂,然后和卤交换得到金属锂化合物,再与醛亲核加成得到产物(如图2)。
3,4',5三甲氧基1,2二苯乙烯(7)的合成时,将2(3,5二甲氧基苯基)1(4甲氧基苯基)乙醇在二甲亚砜的溶液中回流脱水,能够定量的得到反式(E)产物,克服了其它方法形成烯的时候有顺反异构两种产物。
  4 结论
在催化量萘作用下锂卤发生交换反应,然后和4甲氧基苯甲醛发生亲核加成反应得到关键中间体2(3,5二甲氧基苯基)1(4甲氧基苯基)乙醇(6),然后脱水、脱甲基简便、高效的合成了( E )白藜芦醇,总产率为38.6%。该合成路线起始原料易得,合成路线短、条件温和、操作简便、对环境污染小,具有较高的工业实用价值。
【参考文献】
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[2]Olas B. Wachowicz B. Resveratrol reduces oxidative stress induced by platinum compounds in blood platelets[J]. Gen. Physiol. Biophys, 2004 , 23: 315.
[3]Murias M, Miksits M, Aust s, et al. Metabolism of resveratrol in breast cancer cell lines: Impact of sulfotransferase 1A1 expression on cell growth inhibition [J]. Cancer Letters, 2008, 261: 172.
[4]卓广澜, 沈振陆,姜玄珍. 天然产物(E)-白藜芦醇的全合成[J]. 中国药物化学杂志, 2002, 12(3):152.
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