|
O6甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶的研究进展
|
|
【主管药师论文】作者:朱凌冬 蔡景龙 远里【关键词】 O6甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶 MGMT DNA 修复酶 肿瘤0 引言O6甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(O6methylguanineDNA methyltransferase, MGMT)是一种高效的DNA直接修复酶,能修复DNA序列中的6氧甲基鸟嘌呤( O6methylguanine, O6mG)损伤,是人类细胞中迄今发现的唯一一种修复该损伤的甲基转移酶。 1 MGMT概述 1.1 基因结构 人类MGMT(hMGMT)基因定位于10q26,全长170 kb,含5个外显子,4个内含子。其启动子富含GC序列,缺乏TATA盒和CAAT盒。已确定的顺式作用元件有CpG岛中6个Spl位点、2个糖皮质激素反应元件(GRE)、AP1和AP2元件等。 1.2 基因多态性 MGMT有基因多态性现象。Imai等发现在MGMT基因外显子5第160位密码子处GGA→AGA,甘氨酸转换为精氨酸(G160R), 15%的日本人存在这种多态性,高加索和美国人群中均未发现该多态性。Deng等发现一种人类MGMT基因的错义多态性,发生在外显子5第143位密码子,ATC→GTC,异亮氨酸转换为撷氨酸(1 143V)。 1.3 蛋白质结构 hMGMT为单肽结构,含207个氨基酸残基,相对分子量为23 000,有13个保守氨基酸。在已知所有的MGMT中,均存在“Pro144Cys145His146Arg147(PHCR)”的基本结构,形成活力中心的一部分。 Cys145是最关键的氨基酸,它的SH直接参与转甲基作用,与甲基结合后形成S烷基半胱氨酸。His146、Arg147促进Cys145巯基离子的产生,有利于Cys145甲基结合,维持活力中心。虽对E.coli 6氧甲基嘌呤DNA甲基转移酶(Adac)的晶体结构已经弄清,但人们对hMGMT的三维结构尚不明了。 1.4 生物学功能 烷化剂能使DNA分子鸟嘌呤O6位发生烷基化。因为O6mG在复制
|
|
|